Идея препарата, избирательно уничтожающего опухолевые клетки и не затрагивающего здоровые ткани, была сформулирована еще в 1913 году немецким иммунологом Паулем Эрлихом. Более ста лет спустя эта концепция воплотилась в классе таргетных препаратов и их инновационной разновидности ― конъюгатах антитело-лекарственное средство (ADC, antibody-drug conjugates). Молекула ADC состоит из моноклонального антитела, связанного с лекарственным средством с цитотоксическим действием посредством линкера. Именно эта трехкомпонентная архитектура делает ADC такими сложными ― как с точки зрения производства и оценки качества, так и с точки зрения разработки и регистрации биоаналогов.
Как устроены ADC и где они применяются
Каждый ADC состоит из трех ключевых компонентов. Первый — моноклональное антитело, которое распознает специфический белок ― рецептор на поверхности опухолевой клетки (так называемую «мишень»). Второй — цитотоксический агент (payload, «токсин»), то есть высокоактивное вещество, вызывающее гибель опухолевых клеток. Третий — линкер, «застежка», соединяющая два компонента вместе. Механизм действия выглядит следующим образом: антитело связывается с мишенью на поверхности опухолевой клетки, весь комплекс поглощается клеткой. После чего линкер расщепляется, и цитотоксический агент высвобождается непосредственно внутри клетки-мишени, вызывая ее гибель. При этом в системный кровоток цитотоксический агент практически не поступает, что существенно снижает побочные эффекты по сравнению с классической химиотерапией.
История применения ADC в клинической практике началась в 2000 году, когда американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) одобрило первый ADC для лечения острого миелоидного лейкоза. С тех пор данное направление прошло путь от единичных экспериментов до полноценного класса препаратов. По данным на 2025 год, в мире одобрено 19 ADC-препаратов, которые применяются при лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, рака желудка и ряда гематологических злокачественных опухолей. В клинических испытаниях по всему миру находятся более 200 кандидатов, нацеленных более чем на 50 различных антигенов. Лидерами по числу исследований являются Китай и США.
Почему ADC так сложно производить и оценивать
Несмотря на кажущуюся логичность концепции, которая и обеспечивает эффективность данного класса препаратов, производство ADC — это не просто «прикрепить токсин к антителу». Производство ADC принципиально сложнее, чем производство обычных препаратов, поскольку включает получение антитела, синтез цитотоксического агента (обычно в составе linker‑payload) и их последующую конъюгацию.
Биологическая часть ― антитело ― может составлять более 90% массы молекулы. Однако именно включение низкомолекулярных компонентов ― линкера и цитотоксического агента — принципиально меняет свойства всего комплекса. Линкер определяет стабильность конъюгата в крови и условия высвобождения токсина; от его свойств зависит, как долго молекула ADC «держится» в крови, не высвобождая лекарство раньше времени, и насколько точно токсин высвобождается в нужной точке. Цитотоксический агент, в свою очередь, определяет силу и характер «удара» по опухоли.
Каждый из компонентов производится по стандартам GMP, после чего их соединяют на этапе конъюгации. Данный этап может сопровождаться изменением структурных характеристик антитела, повышением склонности к агрегации, а также изменением растворимости и термической стабильности конъюгата, что требует тщательного производственного контроля.
Ключевым параметром качества, характерным для антитело‑лекарственных конъюгатов, является соотношение лекарственного вещества к антителу (DAR). В зависимости от метода конъюгации оно может существенно варьироваться и напрямую определяет как эффективность, так и токсикологический профиль препарата. Замена аминокислотной последовательности линкера или изменение DAR способны кардинально изменить фармакокинетику и токсикологический профиль препарата in vivo. Например, в препарате трастузумаб дерукстекан, который используется для лечения рака молочной железы, молекула антитела несет в среднем 7−8 молекул цитотоксического агента. После высвобождения этот агент способен проникать в соседние клетки и уничтожать их — даже если на поверхности отсутствует мишень для антитела. Этот феномен называют «эффектом свидетеля».
С регуляторной точки зрения комплексный процесс производства и структура ADC обуславливает необходимость более широкой программы контроля качества по сравнению с моноклональными антителами. Необходимо оценивать не только структуру и функцию антитела, но и DAR, профиль примесей как биологической, так и химической части, стабильность конъюгата. Регуляторные агентства ряда стран, в частности, FDA и Европейское агентство лекарственных средств (EMA), требуют полного описания антитела, линкера, цитотоксического агента и самого конъюгата.
Регистрация биоаналогов ADC: как доказать подобие?
Здесь возникает ключевой вопрос: как регулировать биоаналоги ADC? При оценке биоаналогов моноклональных антител в центре внимания — сопоставимость белковой молекулы, ее структуры и функции. Для ADC этого недостаточно: клинические свойства конъюгата определяются не только антителом, но и линкером, цитотоксическим агентом и архитектурой конъюгации в целом. Токсичность ADC может проявляться по двум механизмам: либо через воздействие на саму мишень (когда антитело связывается с нужным рецептором не только на опухолевых клетках, но и на нормальных клетках), либо в результате преждевременного высвобождения цитотоксического агента до того, как конъюгат достиг опухоли. Поэтому даже небольшие изменения в одном из компонентов могут привести к изменению клинического профиля препарата.
Это создает правовую коллизию: если производитель вносит, например, структурные изменения в линкер, например, применяет дейтерирование — замену атомов водорода на дейтерий, является ли такая молекула биоаналогом или это принципиально новое лекарственное средство, требующее полной клинической программы? На практике Всемирная организация здравоохранения присваивает дейтерированным соединениям отдельное международное непатентованное наименование, тем самым рассматривая их как самостоятельные действующие вещества.
Разумным при этом представляется риск-ориентированный подход к определению объема необходимых клинических исследований. Если по итогам проведения аналитической, функциональной, фармакокинетической и фармакодинамической оценки остаются вопросы к безопасности, иммуногенности или механизму действия биоаналога, они могут быть закрыты результатами клинических исследований.
В настоящий момент в России и на уровне ЕАЭС отсутствует нормативно-правовая база для регулирования биоаналогов ADC.Одним из возможных вариантов устранения правовой неопределенности могло бы стать создание специализированного приложения к решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза» с четкими научными критериями оценки качества, безопасности и эффективности, а также критериями биоаналогичности такого класса препаратов. Учитывая активный интерес российских фармацевтических компаний к этому классу препаратов, Россия имеет реальный шанс стать лидером в этой области и тем самым задать стандарты, которыми воспользуется весь рынок.
Ранее Наука Mail писала, что в России раскрыли новые особенности редкого онкосиндрома.
