Изменить набор генов невозможно, но повлиять на их активность ― запросто. Представьте: человечество сможет выбрать, какой ген использовать, а какой нет. И тогда кареглазые легко станут голубоглазыми, а шатены ― блондинами (правда, в обратную сторону не сработает). Но что гораздо важнее внешних признаков ― регулированием генной активности можно будет «отключить» плохую наследственность. У повышенного холестерина есть свой ген, у предрасположенности к инфаркту ― свой. И когда-то эти гены наука сможет просто «выключить». Она-то и называется эпигенетикой.
О терминологии
Эпигенетика изучает эпигеном ― структуру вокруг генов. На сами гены она не влияет, но их активность регулирует. Это основа адаптации ― как психологической (к новому окружению), так и физиологической (к условиям климата).
Методы эпигенетической борьбы
Во многом старение человека вызвано накоплением в его организме эпигенетических изменений. Нарушений в цепи ДНК не происходит, но работа ее искажается. С эпигенетической точки зрения, эту проблему пытаются решить несколькими методиками.
- РНК-интерференция ― метод подавления экспрессии генов. Экспрессия генов ― синтез продукта из информации, или, по-научному, РНК и белка из последовательности нуклеотидов. Этот процесс можно остановить ― просто «выключить» те или иные гены. Об этой возможности заявили американские ученые Эндрю Файер и Крейг Мелло, получив за открытие РНК-интерференции Нобелевскую премию. Это, как принято говорить среди специалистов, «нокдаун гена» ― подавление экспрессии взамен полного удаления, или «нокаута гена».
- Модификация гистонов. Гистоны — это белки, которые упаковывают ДНК в хромосомы. Если изменить их структуру, можно повлиять на «считываемость» запакованной генетической информации. Любая модификация может привести к изменению активности генов.
- Изменение метилирования ДНК. Метилирование ― маркировка участков ДНК, которая влияет на их активность. С возрастом его уровень меняется: для одних участков уменьшается, а для других ― возрастает, но произвольно. В результате это приводит к нежелательным процессам: «засыпанию» нужных генов и, наоборот, пробуждению тех, которые должны быть заглушены.
Метилирование ― «выключение» опасных участков
К одному из нуклеотидов ДНК-цитозину присоединяется метильная группа. Получается метилцитозин. Участки генома, в которых он образуется, «засыпают»: останавливается синтез РНК, а без нее и производство белка. Этот процесс природный, он не придуман человеком. Например, некоторые вирусы (гепатита В или аденовируса) блокируются организмом путем метилирования.
Особенно важным становится «усыпление» ретротранспозонов. От природы организм их прочно блокирует. Но в процессе старения его бдительность ослабевает, и эти маленькие «попрыгунчики», почувствовав вседозволенность, начинают творить беспредел. Они (например, ретротранспозоны вида Alu) создают копии и, передвигаясь по нуклеотидным цепям, вставляют их хаотично.
Тем самым эти маленькие вредители нарушают структуру ДНК, вызывая в ней крайне серьезные изменения. Записанная в программном коде информация искажается, и организм выполняет совершенно не те команды. Генетическая система дает сбой. Все это приводит более чем к ста видам нарушений ― от ожирения до бронхиальной астмы, сахарного диабета, раковых опухолей, аутоиммунных и дегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона и Альцгеймера).
Метилирование может подавить активность ретротранспозонов. Исследование международной группы ученых показало, что сделать это вполне реально. Так, исследователи остановили анархию ретротранспозонов у мышей, использовав противовирусный препарат, применяемый в лечении ВИЧ. Количество активных «анархистов» снизилось, клетки перестали выделять интерфероны, а они, в свою очередь, вызывать воспаление в тканях вокруг.
Но группа ученых из Германии и США, наоборот, сообщила, как метилирование ретротранспозонов «одно лечит, другое калечит». Они выяснили, что эти подвижные участки активируются при кровопотере, а значит, их сон, наоборот, приводит к развитию анемии.
Тем не менее именно из-за высокого уровня метилирования дольше живут пчелы-матки в отличие от трудовых (у их личинок больше фермента DNMT-3, который подавляет экспрессию генов). Так же, как и уровень метилирования у потомков долгожителей гораздо выше, чем у тех, чьи родители прожили недолго, ― это выяснили ученые из Италии. Повысить уровень метилирования способна простая фолиевая кислота, особенно на эмбриональном этапе, отчего эти витамины часто назначают беременным. Недостаток метилирования (или гипометилирование) может приводить к депрессии. А развивается он из-за нехватки витаминов группы В, цинка и магния, белка.
Гиперметилирование ДНК: обратная сторона эпигенетического контроля
Вслед за упомянутыми выше немецкими и американскими учеными, скажем, что гиперметилирование тоже существует. Излишние попытки контролировать гены и снижать их активность рискуют привести к обратным процессам: гиперактивности человека, частым паническим атакам.
К тому же процесс блокирования пока не поддается тотальному контролю, что приводит к «выключению» полезных генов. В результате, например, «замолкают» гены-супрессоры ― те, что борются с опухолями, ограничивая размножение их клеток. В этом случае разрабатывают препараты с обратным свойством ― снижением метилирования.
Прямо сейчас эпигенетика — это не волшебная таблетка, а один из инструментов в арсенале медицины. К примеру, в онкологии уже существуют и применяются лекарства (например, азацитидин, децитабин), которые помогают включить гены, подавляющие опухоль, «выключенные» из-за нарушения процесса метилирования. Сейчас эти препараты являются частью стандартного лечения для некоторых видов лейкозов.
В обратном же направлении, по оценкам эксперта, все немного сложнее: «Ученые работают над препаратами, которые могли бы усиливать метилирование (блокирование) конкретных вредных генов, например, некоторых онкогенов. Это направление сложнее, но активно развивается».
Среди других «генов-мишеней» эксперт выделяет следующие:
- BRCA1 ― ген, связанный с рисками развития рака груди. Если его полезная копия «выключена» метилированием (помимо возможной вредной мутации в другой копии), то риск рака резко растет. Деметилирующие препараты могут помочь «включить» полезную копию гена.
- Гены репарации ДНК (например, MGMT). В некоторых опухолях мозга (глиомах) гиперметилирование гена MGMT делает опухоль чувствительнее к химиотерапии ― это уже используют в диагностике для прогноза.
- Гены воспаления (например, S100A9). При псориазе слишком мало метильных «выключателей» на таких генах приводит к чрезмерному воспалению кожи.
И что же все-таки со старением?
Ответ на вопрос, смогут ли все эти методы победить старение, неутешителен.
В каждой клетке организма человека 3 миллиарда букв генетического текста: если бы мы только умели блокировать их в нужное время и в нужном месте!
Алексей Чуров рассказал, что некоторые исследователи считают перспективным анализ биологического возраста с помощью паттернов метилирования ДНК («эпигенетические часы старения»), которые позволят до появления клинических симптомов предсказывать негативные изменения в организме и проводить профилактику. Однако подходы на основе эпигенетики не смогут полностью победить старение, а также связанные с генетической регуляцией болезни. Старение ― комплексный процесс, а многие наследственные заболевания вызваны прямыми «опечатками» в ДНК (мутациями), которые эпигенетика не исправит, хотя может смягчить их последствия.
Эпигенетические изменения происходят, но поскольку набор ДНК у каждого человека уникален, то в вопросе борьбы со старением перспектив у эпигенетики просто нет.
Если отвечать коротко ― никаких. И, в общем, не может существовать. Есть много исследований, которые доказывают, что возрастные эпигенетические изменения у разных людей и в разных тканях категорически отличаются. Вы можете представить, что каждая клетка — это часы. Так вот, со временем все будут разбегаться по-своему. Как было у Толстого? «Все счастливые семьи счастливы одинаково, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему».
Конечно, ученые не сдаются. Много исследований проводится на мышах. Но и у них, гораздо более схожих друг с другом по сравнению с людьми и содержащихся в идеальных лабораторных условиях, с течением времени наступают большие расхождения.
Впрочем, некоторые перспективы вечной молодости у эпигенетики остаются ― на стыке с генетикой. И это факторы Яманаки ― четыре специальных белка, обнаруженные японским ученым, которые превращают старые клетки в стволовые, то есть обновленные до эмбрионального состояния. Технология еще опасна для человека, но уже используется на лабораторных животных.
Факторы Яманаки и эпигенетика взаимосвязаны, поскольку факторы Яманаки, активируя определенные гены, могут индуцировать изменения в эпигенетических метках, что влияет на клеточную дифференцировку и функции. Главная надежда — использование возможностей эпигенетики в борьбе со старением. Эксперименты на мышах просто ошеломляют: «эпигенетический перезапуск» клеток с помощью факторов Яманаки буквально поворачивает вспять возрастные изменения — зрение и память улучшались, ткани регенерировали. Сейчас идут испытания на приматах для лечения возрастной слепоты с применением такого подхода. Если испытания на приматах будут успешны, это станет основой для создания революционных терапий возрастных болезней (Альцгеймера, Паркинсона, артрита).
Будущее эпигенетики
Вопрос, как скоро человечество окажется в мире, где врачи будут лечить болезни не симптоматически, а воздействуя на причину и регулируя работу генов, пока остается открытым.
Так или иначе, профилактика болезней выйдет на новый уровень. «Эпигенетические часы» по анализу ДНК будут предсказывать риски заболеваний за 10−15 лет до первых симптомов. Это позволит заранее корректировать метаболизм при предрасположенности к диабету или регулировать гены воспаления для предотвращения аутоиммунных реакций.
Самые впечатляющие перспективы открывает сочетание эпигенетики с генным редактированием. Гибридные технологии CRISPR+epigenetic позволят не только исправлять мутации, но и тонко регулировать работу генов без риска «перередактирования». Это решит главную проблему современной генной терапии ― непредсказуемость долгосрочных эффектов.
Однако некоторые ограничения останутся. Эпигенетика не станет волшебной таблеткой от всех болезней и тем более от смерти. Процессы старения слишком сложны и индивидуальны, чтобы их можно было полностью остановить одним методом. Наследственные заболевания, вызванные грубыми «опечатками» в ДНК, потребуют комплексного подхода. И, конечно, эпигенетическая терапия не отменяет здорового образа жизни.
