Малярия продолжает оставаться одной из самых смертоносных инфекционных болезней, ежегодно поражая более 200 миллионов человек и унося жизни свыше 500 тысяч, преимущественно в странах с тропическим климатом. Наиболее опасным возбудителем является Plasmodium falciparum, ответственный за более 95% смертельных случаев. Несмотря на существующие методы лечения, проблема устойчивости паразита к лекарствам остается актуальной.
Недавнее исследование, проведенное учеными из Института Фрэнсиса Крика и Галбенкианского института молекулярной медицины, проливает свет на механизм, благодаря которому P. falciparum адаптировался к инфицированию человека. В центре внимания оказалась группа белков, известных как FIKK-киназы.
В ходе инфекции P. falciparum экспортирует около 10% своих белков в эритроциты хозяина, изменяя их структуру и функциональность. Это приводит к тому, что инфицированные клетки становятся более адгезивными, способствуя образованию тромбов и осложнений. Среди экспортируемых белков особое внимание привлекли FIKK-киназы — ферменты, модифицирующие молекулы хозяина или другие белки паразита для активации или инактивации.
Анализ более двух тысяч образцов P. falciparum показал, что из 21 FIKK-киназы 18 защищены от вредных мутаций, что указывает на их важность для выживания паразита и его способности инфицировать человека.
Экспрессируя FIKK-киназы в бактериальных клетках, исследователи обнаружили, что каждая из них имеет уникальные мишени в клетке хозяина. Особенно удивительным было обнаружение того, что одна из FIKK-киназ специфически модифицирует аминокислоту тирозин — явление ранее не наблюдавшееся у паразитов. Это свидетельствует о том, что паразит развил способность взаимодействовать с сигнальными путями хозяина, использующими тирозин.
С помощью программного обеспечения для предсказания структуры белков, включая AlphaFold 2, ученые выявили, что специфичность FIKK-киназ к различным мишеням связана с небольшими изменениями в гибкой «петлевой области» белка. Несмотря на различия, эта область содержит повторяющиеся структуры, отличающие FIKK-киназы от человеческих киназ, что делает их привлекательными мишенями для лекарств.
В сотрудничестве с GlaxoSmithKline команда исследователей провела скрининг библиотеки молекул, известных как ингибиторы человеческих киназ. Были идентифицированы три перспективных соединения, два из которых блокировали большинство FIKK-киназ в пробирке. Это открывает возможность разработки препаратов, одновременно нацеленных на несколько FIKK-киназ, что может снизить вероятность развития резистентности.
Это исследование подчеркивает важность FIKK-киназ в способности P. falciparum инфицировать человека и предлагает новый подход к лечению малярии. Нацеливание на эти белки может привести к созданию эффективных препаратов с меньшей вероятностью развития устойчивости, что является значительным шагом вперед в борьбе с этим опасным заболеванием.
Ранее Наука Mail писала о новом открытии, уточнившем патогенез малярии.