В молекулах ДНК могут возникать повреждения при воздействии различных факторов — активных форм кислорода, ультрафиолета, радиации или токсичных веществ. Все это может привести к тому, что клетка погибнет или переродится в раковую.
ДНК можно восстановить с помощью сложных систем репарации с участием множества ферментов. Например, PARP1 и PARP2 распознают разрывы и синтезируют отрицательно заряженный полимер поли-АДФ-рибозу, который привлекает белки для восстановления молекул. Вместе с белком HPF1 ферменты модифицируют белки, отвечающие за «плотную укладку» ДНК в ядре клетки, их еще называют гистонами. Ферменты присоединяют к гистонам полимер, это приводит к разрыхлению нуклеосомы и помогает ферментам приблизиться к месту повреждения ДНК.
Ученые из Института химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук выяснили, зачем клеткам два похожих фермента и какую роль выполняет каждый из них. Специалисты провели эксперимент и искусственно синтезировали последовательность ДНК, связанную белками-гистонами и организованную в нуклеосому. Некоторые участки специально повредили — в них был одноцепочечный разрыв.
Ферменты PARP1 и PARP2 вели себя по-разному. Первый модифицировал сам себя и создавал сигнальные цепи полимера. Гистоны он видоизменял с одинаковой, но невысокой эффективностью. Второй фермент оказался эффективнее и точнее: он создавал прицельный сигнал о повреждении и взаимодействовал с белками рядом с разрывом.
То есть PARP1 создает общий сигнал, сообщающий клетке о проблеме, а PARP2 отвечает за специфичную настройку систем восстановления клеток в месте разрыва последовательности.
Ферменты PARP1 и PARP2 представляют собой мишени для некоторых противоопухолевых препаратов. Хотя препараты-ингибиторы этих ферментов применяются в клинической практике уже больше десяти лет, механизмы возникновения побочных эффектов или развития устойчивости к этим лекарствам до конца не ясны. Зная функциональные различия между изучаемыми ферментами, можно будет создавать более эффективные препараты для терапии онкологических и нейродегенеративных заболеваний.
Ранее Наука Mail рассказывала, что белок дисульфидизомераза (PDI), известный по вспомогательной роли в клетках, может еще и естественным образом восстанавливать поврежденную ДНК.
