Химики Тольяттинского государственного университета разработали управляемый метод синтеза пиразолов и пиразолинов — соединений, которые лежат в основе многих противоопухолевых и противовирусных препаратов. Об этом сообщила порталу Наука Mail пресс-служба Минобрнауки России. Ключевая особенность работы в том, что исследователи научились «переключать» механизм реакции, просто изменяя пропорции реагентов.
Команда НИЛ-13 им. С. П. Коршунова «Органический синтез и анализ» работала со сложными органическими молекулами, имеющими несколько активных центров. Вторым основным компонентом выступал гидразин — высокоактивный азотсодержащий реагент. Ученые установили, что соотношение веществ определяет, какой класс соединений образуется:
при почти эквимолярном соотношении (1.0–1.1 экв.) формируются пиразолины (выход до 92%);
при значительном избытке гидразина — пиразолы (79–84%).
Если взять компоненты в пропорции 1:1, реакция идет по первому пути, и в результате образуются так называемые пиразолины… Если же гидразина добавить значительно больше, реакция переключается на второй путь.
Ученый отмечает, что основную экспериментальную работу выполнил аспирант Евгений Затынацкий, а исследования проводились в сотрудничестве с Уфимским институтом химии и профессором Станиславом Грабовским.
Ранее синтез пиразолов оставался «жестким» и непредсказуемым: классический метод нередко давал смесь похожих продуктов, которые было сложно разделить. Многие реакции требовали высоких температур или агрессивных реагентов, а главное — метод плохо подходил для построения сложных молекул с заданными свойствами.
Новый подход устраняет эти ограничения. Команда тщательно изучила механизм реакции с помощью спектроскопии ЯМР и рентгеноструктурного анализа. Ученые доказали, что пиразолы и пиразолины образуются параллельно, а не превращаются друг в друга. Это делает процесс особенно «чистым» и управляемым.
Евгений Затынацкий подчеркивает, что исследователям впервые удалось выделить пиразолины в их неизмененном виде:
По его словам, при корректных условиях этот активный центр остаётся доступным для дальнейших модификаций — а это важно для разработки новых биоактивных соединений.
Почему пиразолины так долго не удавалось получить в чистом виде?
Главным барьером был избыток гидразина, который приводил к появлению сложных смесей побочных продуктов. Многие из них были нестабильны и плохо поддавались очистке. По словам Евгения, почти эквимолярное соотношение гидразина (1.0–1.1 экв.) устраняет эту проблему и обеспечивает селективное образование целевых пиразолинов.
Какой класс лекарств может быстрее всего измениться благодаря методу?
Евгений подчеркивает, что выводы носят предположительный характер. Поскольку пиразолы и пиразолины активно изучаются как противоопухолевые агенты (ингибиторы киназ, цитостатики), именно эта область, вероятнее всего, получит максимальный и наиболее быстрый эффект.
Сокращает ли найденный механизм путь к созданию нового лекарства?
Сам механизм напрямую путь не сокращает — однако понимание механизма позволяет создать метод, который заметно ускоряет переход от идеи молекулы к перспективному кандидату.
Результаты исследования опубликованы в международном журнале Tetrahedron.
Ранее мы рассказывали, как ботаники обнаружили новый путь синтеза ароматических веществ в цветках.
