Группа исследователей из Университета Линчепинга (Швеция) доказала, что степень деформируемости ядра раковой клетки является важным фактором, определяющим успех терапии препаратами, повреждающими ДНК. Результаты работы проясняют механизмы возникновения устойчивости опухолей к лечению, а также дают объяснение неудачам при комбинировании определенных лекарств.
В центре внимания исследования оказались ингибиторы PARP — современные препараты, используемые для борьбы с опухолями, имеющими дефекты в системе репарации ДНК, например, при мутациях в гене BRCA1. Эти лекарства «добивают» раковые клетки, блокируя один из последних оставшихся у них путей починки генетического материала. Однако со временем многие опухоли развивают резистентность к такой терапии. Шведские биологи выдвинули гипотезу, что ключевую роль в этом процессе может играть не только биохимия, но и физика клетки, а именно способность ее ядра менять форму.
Ученые создали модель, демонстрирующую, как повышенная податливость ядерной оболочки усиливает подвижность внутри ядра и нарушает правильное восстановление двуцепочечных разрывов ДНК. В эксперименте искусственное увеличение гибкости ядерной мембраны привело к значительному усилению цитотоксического эффекта ингибиторов PARP. Объясняется это тем, что в более пластичном ядре повреждения ДНК активнее перемещаются, что увеличивает вероятность фатальных ошибок при их «починке» и, как следствие, ведет к гибели клетки.
Это открытие позволило переосмыслить причины неудач при комбинированной терапии. Исследователи проверили, что происходит при одновременном применении ингибиторов PARP и препарата паклитаксела (Таксол), который десятилетиями используется в онкологии и, как выяснилось, делает ядро клетки более жестким. Опыты подтвердили, что такое сочетание снижает эффективность лечения ингибиторами PARP, поскольку укрепленное ядро защищает ДНК от фатальных последствий повреждений. Это объясняет, почему клинические испытания подобных комбинаций часто показывают разочаровывающие результаты.
«Наша работа показывает, что деформация ядра — это активный ответ клетки на повреждение ДНК. Клетки с деформируемым ядром серьезнее страдают от лечения. Теперь возникает вопрос: можно ли в клинике применять агенты, повышающие гибкость ядра, чтобы усилить действие терапии?», — комментирует руководитель исследования Франциска Лоттерсбергер. Новая работа не просто добавляет деталь в фундаментальное знание, но и указывает на потенциальную новую мишень для повышения эффективности противораковой борьбы — механические свойства клеточного ядра.
Ранее российские ученые предложили способ починить защиту тела от опухолей.
