Химики Массачусетского технологического института (MIT) впервые синтезировали в лаборатории вертициллин A — грибковую молекулу, которую открыли больше 50 лет назад и рассматривают как потенциальное противораковое соединение. Результаты исследования опубликованы в Journal of the American Chemical Society.
Вертициллин A был выделен из грибов еще в 1970 году. В природе он помогает грибам защищаться от патогенов. Ученые также изучали его возможную противораковую и антимикробную активность, однако воспроизвести молекулу в лаборатории на протяжении десятилетий не удавалось из-за ее крайне сложной и нестабильной структуры.
Основной трудностью были даже незначительные изменения в строении молекулы, которые резко усложняли ее синтез. Сейчас ученые лучше понимают влияние таких различий, а современные методы впервые позволили не только получить вертициллин A, но и создавать модифицированные варианты молекулы для дальнейших исследований.
Ранее, в 2009 году, ученые уже синтезировали близкое по структуре соединение — (+)-11,11'-дидезоксивертициллин A. Однако сам вертициллин A оставался недостижимым. Основное различие между двумя молекулами — всего два атома кислорода — оказалось критическим.
Эти два атома кислорода сильно ограничивают «окно возможностей» для проведения химических превращений. Соединение становится гораздо более хрупким и чувствительным, поэтому, несмотря на годы методологических достижений, молекула продолжала оставаться для нас серьезной проблемой.
После того, как вертициллин A стал доступен для лабораторного синтеза, исследователи смогли получить и его производные и проверить их действие на человеческих раковых клетках. В экспериментах один из таких вариантов показал активность против диффузной срединной глиомы — редкой и крайне агрессивной детской опухоли мозга.
Тестирование проводилось на нескольких типах диффузной срединной глиомы. Наиболее выраженный эффект наблюдался в клетках с высоким уровнем белка EZHIP, который влияет на метилирование ДНК и ранее уже рассматривался как потенциальная терапевтическая мишень.
Выявление потенциальных мишеней этих соединений сыграет ключевую роль в дальнейшем понимании механизма их действия и поможет оптимизировать молекулы для разработки новых методов терапии.
По данным авторов, производные вертициллина, вероятно, усиливают метилирование ДНК и запускают запрограммированную гибель раковых клеток. Наиболее эффективными оказались N-сульфонилированные формы вертициллина A и родственного соединения. Такое химическое изменение повышает стабильность молекул.
Ранее Наука Mail писала, что ученые МГУ ускорили поиск противораковых молекул.
