Ученые из CeMM, AITHyRA и Института молекулярной физиологии имени Макса Планка в Дортмунде представили новый принцип в разработке лекарств. Они обнаружили малые молекулы, названные iDegs, которые ускоряют естественный процесс разрушения клеткой нежелательных белков. Работа опубликована в журнале Nature Chemistry. В отличие от классических ингибиторов, которые лишь блокируют активность белка, и от стратегий целенаправленной деградации, создающих искусственные связи, iDegs усиливают уже существующий в клетке механизм.
Исследователи сосредоточились на ферменте IDO1 (индолеамин-2,3-диоксигеназа 1). Этот фермент используют опухоли для защиты от иммунной системы: он метаболизирует триптофан в кинуренин, что подавляет активность иммунных клеток. Ранее клинические испытания ингибиторов IDO1 не показали ожидаемой эффективности, отчасти из-за неферментативных функций белка, которые простое ингибирование не отменяет. Молекулы iDegs действуют иначе.
Они связываются с IDO1 и меняют его конформацию, делая белок более восприимчивым к действию собственной E3-лигазы KLHDC3. Эта лигаза помечает белки для уничтожения, присоединяя молекулу убиквитина, после чего помеченный белок расщепляется в протеасоме. iDegs усиливают этот естественный процесс, что приводит не только к подавлению активности IDO1, но и к его полному удалению из клетки. Таким образом, устраняется как ферментативная, так и сигнальная функция белка, играющего роль в иммуносупрессии.
Как отмечает соавтор работы Натали Шоулз, этот подход терапевтически эффективен, объединяя ингибирование и элиминацию в одном шаге. Молекулы iDegs являются псевдоприродными соединениями, производными от природного миртанола. С помощью методов структурной биологии было показано, что они вытесняют гемовый кофактор IDO1, переводя белок в состояние, легче распознаваемое лигазой KLHDC3 для последующей деградации.
По словам Георга Винтера, соавтора исследования и директора AITHyRA, принцип, продемонстрированный на примере IDO1, может быть распространен и на другие белки. Многие белки в клетке циклически переходят между стабильными и нестабильными состояниями, и у них могут быть недооцененные естественные механизмы деградации. Усиление этих механизмов с помощью малых молекул открывает возможность воздействия на цели, которые ранее считались труднодоступными для лекарственной терапии. Это исследование закладывает основу для нового поколения терапевтических средств, способных более полно и надежно устранять белки, связанные с развитием заболеваний.
Ранее Наука Mail рассказывала, что мутация в иммунной системе делает людей уязвимыми к раку.
