Метформин применяется в лечении диабета II типа более 60 лет. Однако у трети пациентов препарат не обеспечивает нужного снижения уровня сахара в крови. Причины такой вариабельности долгое время оставались малоизученными.
Накопленные данные говорят о том, что роль в этом играют регуляторные однонуклеотидные полиморфизмы (rSNP), влияющие на уровень экспрессии генов. В предыдущем исследовании мы сделали панель из почти 15 тысяч таких полиморфизмов
Однонуклеотидные полиморфизмы — это вариации в ДНК, при которых различается одна «буква» генетического кода. Это нормальная форма генетического разнообразия, способная влиять на активность генов. В новом исследовании ученые Института цитологии и генетики СО РАН сопоставили созданную панель с открытыми данными об экспрессии генов у двух групп из десяти пациентов — чувствительных и нечувствительных к метформину. Для полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) выборка мала, поэтому использовали методы функциональной геномики.
Антигипергликемический эффект метформина реализуется через ингибирование комплекса I митохондриальной цепи и активацию АМФ-киназы. В итоге выявили более сотни генов, где вариации могут быть связаны с реакцией на препарат. Особое внимание уделили генам, участвующим в глюконеогенезе — синтезе глюкозы в печени. Его подавление считают механизмом действия метформина. Учены отмечают, что метформин блокирует выработку глюкозы печенью — но не у всех пациентов.
Анализ показал: выявленные различия локализуются в генах, связанных с АМФК-зависимым сигнальным путем. Авторы подчеркивают: говорить о прямой причинно-следственной связи рано. Нужны дополнительные исследования с анализом данных сотен и тысяч пациентов.
В перспективе такие генетические маркеры могут лечь в основу персонализированной медицины, когда с помощью генетического анализа можно будет заранее определять эффективность метформина. Для этого предстоит накопить клинические данные и провести масштабные генетические анализы.
Ранее ученые нашли природное соединение, подавляющее образование эндотрофина — сигнального белка, связанного с ускоренным накоплением жира и воспалением в жировой ткани.
