Исследователи из Института иммунобиологии и эпигенетики Макса Планка раскрыли причину массовых провалов перспективного класса противораковых препаратов, известных как BET-ингибиторы. Оказалось, что эти лекарства блокируют работу белков, выполняющих совершенно разные, а не взаимозаменяемые функции при активации генов опухоли. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Genetics.
На протяжении более десяти лет класс BET-ингибиторов считался одним из главных прорывов в экспериментальной онкологии. Идея выглядела логичной: препараты блокировали специфические белки, которые помогают раковым клеткам считывать онкогены с ДНК. В лабораториях эта стратегия работала безотказно, однако в реальных клинических испытаниях на живых пациентах препараты показывали посредственную эффективность, непредсказуемые результаты и тяжелые побочные эффекты.
Работают не так, как задумано
В новой работе ученые представили данные, доказывающие, что вся фармакологическая стратегия опиралась на ложное предположение. Разработчики лекарств были уверены, что все BET-белки делают примерно одно и то же. Однако детальный молекулярный анализ показал, что два ключевых компонента этой группы — белки BRD2 и BRD4 — выполняют кардинально разные задачи на разных этапах генетической активации, и блокировать их одновременно нельзя.
Исследователи сравнили этот процесс с театральной постановкой. Белок BRD4 выступает в роли «актера», который запускает сам процесс финального считывания гена. А вот ранее недооцененный белок BRD2 работает как «режиссер сцены»: он заблаговременно собирает и физически группирует нужные молекулярные компоненты именно в том месте хроматина, где в будущем потребуется начать чтение.
Как выяснили биологи, BRD2 обладает уникальной чувствительностью к химическим меткам, которые оставляет специальный фермент. Ориентируясь на эти маркеры, он стягивает элементы в рабочие кластеры. Экспериментальное удаление из белка BRD2 лишь той части, которая отвечает за кластеризацию, привело к тому, что считывание генов практически остановилось, хотя сама молекула оставалась в ядре. Это доказывает, что предварительная подготовка сцены критически важна для процесса.
Именно поэтому существующие лекарства давали сбои: блокируя сразу обоих «сотрудников», препараты вызывали хаос в клеточном механизме. Понимание четкого разделения труда между BRD2 и BRD4 кардинально меняет подход к разработке лекарств. Будущая таргетная терапия рака будет направлена на избирательное ингибирование только одного конкретного белка, что сделает лечение гораздо более эффективным и предсказуемым.
Ранее Наука Mail рассказывала, как связаны семейное положение и риск развития онкологии.
