Каждая клетка человеческого тела упаковывает более двух метров ДНК в микроскопическое пятнышко — это все равно что сжать целый дом в один кубик сахара. Чтобы уместиться и оставаться организованной, ДНК плотно наматывается на белковые катушки — нуклеосомы. Десятилетиями считалось, что ДНК настолько туго смотана, что клетка не может к ней обратиться.
Команда из Института Гладстона и Института Arc разработала вычислительный метод на основе искусственного интеллекта под названием IDLI (Iteratively Defined Lengths of Inaccessibility). Он анализирует данные технологии SAMOSA, которая впервые позволила картировать расположение нуклеосом вдоль отдельных молекул ДНК. IDLI сканирует информацию в двух измерениях — вдоль нити ДНК и внутри самой нуклеосомы, чтобы понять ее внутреннюю структуру.
Ученые применили IDLI к хроматину (упакованной ДНК) эмбриональных стволовых клеток мыши. Результат оказался ошеломляющим: более 85% нуклеосом демонстрировали ту или иную степень искажения. То есть вопреки прежним представлениям ДНК не заперта в «выключенном» состоянии — она частично доступна, как если бы гены не были полностью отключены, а стояли на низкой громкости.
Прежнее представление заключалось в том, что когда дело касается нуклеосом, гены либо включены, либо выключены. Но мы обнаружили, что это больше похоже на регулятор громкости. Это совершенно новый организационный код генома
Исследователи утверждают, что искажения ДНК не случайны. Клетка тщательно программирует 14 различных структурных состояний нуклеосом, каждое из которых связано с разным уровнем активности генов. Те же самые паттерны обнаружились в человеческих стволовых клетках, превращаемых в клетки печени, и в настоящих клетках печени мышей.
Ключевую роль в формировании этих состояний играют факторы транскрипции — специальные белки, ответственные за включение и выключение генов. Когда ученые удалили два таких белка из клеток, картина искажений нуклеосом предсказуемо изменилась. Это доказывает, что факторы транскрипции сами формируют структуру нуклеосом, заставляя ДНК оставаться более открытой или более закрытой.
До этого наше понимание хроматина было похоже на чтение текста, в котором были только тишина и звук — всего два состояния. Теперь мы видим, что все гораздо тоньше. Там есть буквы и слова, и мы открыли новую грамматику, которая ими управляет
Для многих сложных заболеваний, таких как рак и нейродегенерация, ученые не могут указать конкретные изменения ДНК, которые запускают болезнь. Вероятно, потому что эти болезни возникают из-за небольших сдвигов в активности множества генов одновременно: ген, который должен быть полностью выключен, начинает читаться на низкой громкости, или наоборот.
Открытые 14 новых состояний нуклеосом дают инструмент для измерения таких сдвигов. «Большинство сложных заболеваний вращаются вокруг градации: возможно, ген включен, но на половинном уровне от нормы, или он включен в неправильном типе клеток», — поясняет Рамани.
Особые надежды исследователи связывают с изучением старения. Структура хроматина предсказуемо меняется с возрастом клеток, и некоторые из этих изменений обратимы. В перспективе это может привести к терапиям, восстанавливающим здоровую структуру нуклеосом. Открытие опубликовано в научном журнале Nature.
Ранее Наука Mail рассказывала об открытии нового способа синтеза ДНК.
