Американские исследователи раскрыли механизм, объясняющий, почему носители гена APOE2 реже страдают от болезни Альцгеймера и чаще доживают до преклонных лет. Результаты работы опубликованы в журнале Aging Cell.
Ген АРОЕ существует в трех формах — АРОЕ2, АРОЕ3 и АРОЕ4. При этом АРОЕ4 считается самым сильным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера с поздним началом, а АРОЕ2 связан с долголетием и снижением вероятности деменции.
Чтобы понять, как именно АРОЕ влияет на старение нейронов, команда использовала индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), генетически сконструированные так, чтобы отличаться только по локусу АРОЕ. Из них специалисты получили два типа нейронов головного мозга: ингибирующие ГАМК-ергические и возбуждающие глутаматергические. Дополнительно специалисты изучили ткани гиппокампа старых мышей, несущих разные версии человеческого гена АРОЕ.
Носители гена АРОЕ2, как правило, живут дольше и у них ниже риск развития болезни Альцгеймера, но механизм защиты до сих пор остается загадкой. Наша работа показывает, что нейроны носителей гена АРОЕ2 лучше предотвращают и восстанавливают повреждения ДНК и сопротивляются программе клеточного строения, которая во многом определяет ухудшение здоровья в пожилом возрасте. Наши результаты открывают совершенно новые терапевтические возможности.
В ходе экспериментов выяснилось, что нейроны с геном АРОЕ2 накапливают заметно меньше повреждений ДНК и быстрее восстанавливаются после стрессовых воздействий — например, после облучения или применения химиотерапевтических препаратов вроде доксорубицина. Кроме того, обнаружился важный эффект внешнего воздействия. Добавление рекомбинантного белка АРОЕ2 к нейронам с геном АРОЕ4 снижало уровень сигналов о повреждении ДНК после облучения. Это говорит о том, что защитный эффект АРОЕ2 может быть не только генетическим, но и индуцированным извне — что открывает новые перспективы для разработки методов профилактики.
Наконец, изучение тканей мозга старых мышей подтвердило выводы, сделанные на клеточном уровне. У животных с человеческим геном АРОЕ2 выявлены признаки более здорового старения мозга: лучшее сохранение гетерохроматина в гиппокампе, оптимальный уровень ядерного каркасного белка Lamin A/C и меньшие и меньшие размеры ядрышек.
Точный молекулярный механизм, с помощью которого АРОЕ2 стабилизирует ядерную оболочку и способствует восстановлению ДНК, еще предстоит детально изучить. Однако уже сейчас полученные данные дают основу для разработки новых стратегий защиты — в первую очередь для носителей АРОЕ4, которые входят в группу самого высокого генетического риска развития болезни Альцгеймера.
Ранее Наука Mail рассказывала, что мыши стали жить дольше и реже болеть благодаря гену голого землекопа.
