Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе совершили прорыв в изучении дефицита альфа-1 антитрипсина — наследственного заболевания, от которого страдают около 100 тыс. человек в США. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Communications.
Заболевание приводит к прогрессирующим проблемам с легкими, а у 10−15% пациентов дополнительно развивается поражение печени. Причина — накопление в клетках неправильно свернутых белков из-за генетической ошибки. До сих пор оставалось неясным, почему осложнения со стороны печени возникают не у всех.
Команда изучила клеточные линии человека и мышиные модели дефицита альфа-1 антитрипсина и выявила ранее неизвестный биологический процесс — «реакцию на полимеризацию белка». Он дополняет уже известный механизм контроля качества (реакцию на денатурацию белка) и помогает клеткам печени справляться с токсичным воздействием аномальных белков.
Что действительно примечательно в протеостазе, так это то, что в нем предусмотрено множество механизмов защиты от некачественных белков. Это хорошо для клеточной экономики, потому что клетке не нужно тратить всю свою жизнь на то, чтобы производить каждый белок идеально. Наше исследование выявило совершенно новый способ, с помощью которого клетки управляют потенциально опасными белками.
Механизм активируется в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени через молекулу дерлин-2, что запускает генетическую программу защиты с участием молекулы NF‑κB p50. Это клеточная адаптация, позволяющая клеткам оставаться здоровыми, несмотря на белковую нагрузку.
Указанный механизм может работать и при других заболеваниях — например, при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), редкой возрастной деменции и наследственном несахарном диабете. Во всех этих случаях генетические мутации тоже приводят к аномальной полимеризации белков.
Результаты наблюдений открывают путь к ранней диагностике тяжелых форм поражения печени у пациентов с дефицитом альфа-1 антитрипсина. Это поможет точнее прогнозировать, кому может потребоваться трансплантация, и разработать новые методы терапии и профилактики.
Ранее Наука Mail рассказывала, что воздействие на один белок заставило клетки рака самоуничтожаться.
