Синдром хрупкой X-хромосомы (Fragile X), или синдром Мартина-Белла — самая распространённая генетическая причина интеллектуальной недостаточности и аутизма, поражающая примерно одного из 2 тыс. мальчиков. Заболевание вызывается мутацией в одном гене — FMR1, что приводит к потере белка, критически важного для нормального развития и работы мозга. Люди с этим синдромом испытывают трудности с вниманием и социальным взаимодействием, повышенную чувствительность к звукам и прикосновениям, а также повышенный риск судорог. Поскольку заболевание вызвано изменением в одном гене, оно долгое время считалось многообещающим кандидатом для таргетной терапии, однако клинические испытания до сих пор не привели к созданию эффективного лечения.
Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) под руководством доктора Ананда Суреша и профессора Карлоса Портера-Кайо обнаружили потенциальную новую мишень для терапии.
Используя генетически модифицированных мышей, у которых отсутствует ген FMR1 (модель синдрома Fragile X), ученые применили РНК-секвенирование, чтобы изучить активность генов отдельно в двух основных классах мозговых клеток: возбуждающих и тормозных нейронах. Синдром, как полагают, возникает из-за дисбаланса между этими двумя системами. Анализ выявил поразительные различия в том, как мутация FMR1 влияет на каждый тип клеток, но также определил небольшой набор генов, активность которых была нарушена в обоих типах нейронов. Среди них был ген EPAC2, уровень которого оказался повышен в мозге мышей с синдромом Fragile X. Белок EPAC2 локализован в синапсах и известен своей важной ролью в обучении и памяти.
Затем исследователи заблокировали EPAC2 у мышей — как генетически, так и с помощью лекарственного соединения. Результат оказался многообещающим: блокирование EPAC2 восстановило аномальные паттерны мозговой активности и улучшило несколько поведенческих симптомов, связанных с синдромом хрупкой хромосомы, включая повышенную чувствительность к прикосновениям, трудности с социальным взаимодействием и предрасположенность к судорогам.
EPAC2 оказался привлекательной мишенью, потому что он был стабильно изменен в нескольких типах мозговых клеток в нашем анализе. Когда мы блокировали его, мы увидели значимые улучшения как в функционировании мозговых цепей, так и в поведении.
Белок EPAC2 экспрессируется почти исключительно в мозге, а это означает, что лекарства, нацеленные на него, с меньшей вероятностью вызовут нежелательные эффекты в других частях тела. Исследователи также обнаружили, что уровни EPAC2, по-видимому, постепенно повышаются по мере созревания мозга, что говорит о том, что этот белок может быть особенно актуальной мишенью для детей старшего возраста и взрослых с синдромом Fragile X, а не только на ранних этапах развития. Это открытие даёт надежду на разработку эффективной терапии для людей, живущих с этим тяжёлым генетическим заболеванием, и открывает путь для дальнейших доклинических исследований. Результаты опубликованы в научном журнале Neuron.
Ранее Наука Mail рассказывала, как генная терапия вылечила аутизм и эпилепсию у мышей.
