Внутри зародышевых центров (специализированных структур в лимфатических узлах) B-клетки постоянно мутируют и конкурируют друг с другом, чтобы производить антитела, которые все лучше связываются с патогенами. Казалось бы, логика проста: выживают сильнейшие, клетки с наиболее эффективными антителами. Но как именно происходит этот отбор, оставалось загадкой. Почему слабые клетки часто соседствуют с сильными? Как возникают «клоновые взрывы», когда потомки одной B-клетки внезапно захватывают весь зародышевый центр?
Группа под руководством Габриэля Викторы из Рокфеллеровского университета в США решила ответить на эти вопросы, создав новую экспериментальную систему. Ученые вывели мышей, у которых все конкурирующие B-клетки на старте имели одну и ту же последовательность антител. Это позволило им «переиграть» один и тот же эволюционный процесс более чем в 100 зародышевых центрах одновременно.
Затем исследователи запустили формирование зародышевых центров с помощью иммунизации и отслеживали происходящее с помощью многофотонной микроскопии, лазерной фотоактивации и секвенирования тысяч отдельных B-клеток из 119 центров. Ключевым технологическим прорывом стало использование глубокого мутационного сканирования (Deep Mutational Scanning, DMS). Этот метод позволяет связать почти каждую возможную аминокислотную замену с эффективностью антитела, определяя силу связывания и структурную стабильность просто по последовательности ДНК, без необходимости производить само антитело.
Наблюдение за эволюцией одной B-клетки внутри зародышевого центра выглядит почти как случайный процесс. Одни клоны быстро расширяются, другие исчезают, даже перспективные мутации могут не закрепиться — словно всем правит слепой случай. Одни зародышевые центры захватывались «клоновыми взрывами», другие содержали множество конкурирующих линий без явного победителя.
Но, как выяснила команда, эта «игра» подтасована. Механизм напоминает работу казино: оно всегда выигрывает не потому, что в отдельной игре у него преимущество, а потому что небольшое статистическое смещение вероятности заложено в самую систему и повторяется тысячи раз.
Если вы видите, как кто-то срывает джекпот, вы можете удивиться, как казино зарабатывает деньги. Ответ в том, что казино закладывает небольшое смещение, так что в среднем вы проигрываете чаще, чем выигрываете. Если играет один или два человека, казино может прогореть из-за случайности. Но если играет тысяча людей, все усредняется, и выигрывает заведение
Зародышевые центры работают так же. Каждый раунд клеточной конкуренции лишь немного смещен в пользу клеток с полезными мутациями. Случайность настолько велика, что часто нет почти никакой корреляции между аффинностью антитела и успехом конкретной клетки. Но, повторяя этот шумный, почти случайный процесс снова и снова во многих зародышевых центрах, иммунная система в конечном итоге производит все более сильные антитела.
Исследователи также сделали два неожиданных открытия. Во-первых, иммунная система предпочитает мутации, которые легче всего генерировать ее клеточным механизмам, а не те, которые привели бы к самым сильным антителам. Во-вторых, зародышевые центры оказались гораздо более селективными, чем считалось ранее, быстро отбраковывая худшие B-клетки.
Эти открытия опровергают давние представления о работе зародышевых центров. Но у них есть и большое практическое значение. Понимание того, как на самом деле происходит созревание антител, может помочь в разработке вакцин против быстро мутирующих патогенов, таких как грипп и ВИЧ. Кроме того, сама система зародышевых центров, как полагают ученые, может стать мощной моделью для изучения эволюции в целом. В отличие от бактериальной эволюции, где организмы адаптируются к разным стратегиям выживания, все B-клетки стремятся к одной цели — создать лучшее антитело. Открытие опубликовано в научном журнале Cell.
Ранее Наука Mail рассказывала о иммунном механизме запуска борьбы с инфекцией на клеточному уровне.
