Идиопатический легочный фиброз (IPF) — одно из самых загадочных и тяжелых хронических заболеваний легких. При нем легочная ткань постепенно утолщается, грубеет и покрывается рубцами, из-за чего воздушные мешочки (альвеолы) теряют способность насыщать кровь кислородом. Пациентам становится все труднее дышать, а причина болезни остается неизвестной («идиопатический» означает «неизвестного происхождения»).
Новое исследование, опубликованное в научном журнале Science Translational Medicine, проливает свет на этот механизм. Ученые из Национального института наук об окружающей среде и здоровье в США обнаружили, что ключевую роль может играть дефектная версия белка TLR5 (Toll-like receptor 5). TLR5 — это часть врожденного иммунитета, один из рецепторов, которые первыми распознают бактериальную угрозу. Но, как выяснилось, у этого белка есть и другая функция: он помогает поддерживать здоровый баланс бактерий в легких.
Исследователи начали с анализа ДНК тысяч людей — с IPF и без него. Они искали связь между мутациями в гене TLR5 и заболеванием. Конкретный вариант гена, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) под названием rs5744168, оказался значительно чаще встречаться у пациентов с IPF. Это навело на мысль, что сломанный TLR5 может быть фактором риска.
Затем ученые перешли к экспериментам на мышах. У животных с выключенным геном TLR5 после повреждения легких развивалось более тяжелое рубцевание (фиброз), они теряли больше веса и имели более низкую выживаемость по сравнению с контрольной группой. Анализ микробиома легких у этих мышей (а также у людей с мутацией) показал тревожную картину: бактериальное разнообразие снижалось, зато резко увеличивалось количество протеобактерий — группы, в которую входят многие болезнетворные микроорганизмы. Иными словами, дефектный TLR5 приводил к дисбактериозу легких.
Самое интересное выяснилось, когда исследователи попытались «починить» систему. Если мышам с дефектным TLR5 давали антибиотики (то есть подавляли бактериальную флору), тяжелый фиброз не развивался. А если восстанавливать здоровый микробиом с помощью трансплантации фекальной микробиоты, то это частично возвращало защитный эффект, утраченный вместе с нормальным TLR5. Это прямо доказывает, что TLR5 защищает легкие именно через управление микробиомом.
Открытие имеет большое практическое значение. IPF до сих пор остается заболеванием с очень плохим прогнозом и ограниченными вариантами лечения. Теперь у ученых появляются новые мишени: во-первых, можно попытаться выявить конкретные виды бактерий, которые запускают фиброз (вероятно, среди протеобактерий), и разработать против них целенаправленные антимикробные стратегии. Во-вторых, сама идея «трансплантации легочной микробиоты» (по аналогии с кишечной) может стать новой терапевтической опцией для пациентов с мутациями в TLR5. И, наконец, генетический скрининг на вариант rs5744168 в будущем сможет выявлять людей из группы повышенного риска до того, как появятся первые симптомы.
Ранее Наука Mail рассказывала об открытии механизма разрушения внутренних органов.
