Долихол — это незаменимая молекула в клетках эукариот (организмов, имеющих ядро, включая дрожжи, растения, животных и человека). Она играет ключевую роль в процессе гликозилирования — присоединения углеводов к белкам. Без этого белки не смогут правильно выполнять свои функции. Нарушения в синтезе долихола приводят к тяжелым врожденным заболеваниям — врожденным нарушениям гликозилирования (CDG). Эти болезни поддаются терапии, но до конца не излечимы.
Долгое время считалось, что долихол синтезируется с помощью одного-единственного этапа — восстановления полипренола. У человека за эту реакцию отвечает ген SRD5A3, у пекарских дрожжей (Saccharomyces cerevisiae) — ген DFG10. Однако в 2024 году выяснилось, что картина сложнее: у людей существует еще один, трехшаговый «обходной путь» синтеза долихола с участием гена DHRSX. Но оставался открытым вопрос: уникален ли этот механизм для человека или он распространен шире?
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи из университета Хиросимы обратились к дрожжам. Они изучили мутации в 13 генах дрожжей, принадлежащих к тому же семейству короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз (SDR), что и человеческий DHRSX. Результаты, опубликованные в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, оказались однозначными: два гена дрожжей — TDA5 и ENV9 — вовлечены в синтез долихола, причем TDA5 играет более прямую роль. Более того, TDA5 выполняет в дрожжах ту же функцию, что и DHRSX у людей, и действует параллельно с DFG10, а не последовательно.
Мы хотим подчеркнуть, что недавно открытый трехшаговый «обходной путь» синтеза долихола — это не уникальный человеческий механизм. Он также консервативен у пекарских дрожжей, что делает его фундаментальной биологической системой, общей для всех эукариот
Но на этом сюрпризы не закончились. Тщательный анализ уровней долихола и полипренола с помощью хроматографии показал неожиданные результаты. У мутантных дрожжей с выключенным геном TDA5 уровень долихола резко падал, а полипренола — рос. Однако в двойных мутантах (с выключенными и TDA5, и DFG10) произошло нечто странное: уровень полипренола удвоился (по сравнению с мутантом по TDA5), но и уровень долихола тоже удвоился! Это означает, что даже при отсутствии обоих известных путей синтеза долихол не исчезает полностью.
«Это позволяет предположить, что в клетках существует еще один “резервный путь” синтеза долихола, независимый от трехшагового обходного пути, требующего TDA5 и DFG10, — объясняет Фунато. — Наша следующая задача — выяснить природу этого “альтернативного пути”. Мы подозреваем, что в нем могут участвовать еще не идентифицированные факторы».
В конечном итоге исследователи ставят перед собой амбициозную цель — реконструировать полную картину биосинтеза долихола. Это не только фундаментальная научная проблема, но и важный шаг к пониманию того, как нарушения в гликозилировании белков приводят к дисфункции клеток и развитию тяжелых заболеваний, включая врожденные нарушения гликозилирования.
Ранее Наука Mail рассказывала о новом способе синтеза ДНК.
