Ученые из НИУ ВШЭ, МГУ и ГКБ № 29 им. Н. Э. Баумана выяснили, какие мутации в гене ACVRL1 могут провоцировать легочную артериальную гипертензию — редкую болезнь, при которой сосуды легких сужаются или становятся жесткими, из‑за чего растет давление в легочных артериях и сердцу труднее перекачивать кровь. Со временем это может привести к сердечной недостаточности. Результаты опубликованы в Journal of Structural Biology.
Ген ACVRL1 дает инструкцию для сборки белка‑рецептора ALK1 — он находится на поверхности сосудистых клеток и помогает передавать сигналы, важные для работы сосудов. Для передачи сигнала молекула АТФ (аденозинтрифосфата) должна попасть в особое углубление в структуре белка — АТФ‑связывающий карман. Если в гене есть мутация, форма или свойства кармана могут измениться: тогда АТФ будет связываться с белком слишком слабо или слишком прочно — и передача сигнала нарушится.
Как пояснила пресс-служба ВШЭ порталу Наука Mail, исследователи с помощью компьютерного моделирования, метода молекулярной динамики, проверили, как разные изменения в белке ALK1 влияют на связывание АТФ. Сначала они протестировали уже известные патогенные варианты гена ACVRL1, а затем — те, что оставались неясными для диагностики. Выяснилось, что у 20 из 32 вариантов процесс связывания АТФ нарушен — авторы предложили считать их вероятно патогенными. Кроме того, среди теоретически возможных мутаций, которые еще не встречались в базах данных, 9 из 12 тоже предложили отнести к этой категории.
Сам факт изменений в гене не всегда означает, что именно они спровоцировали болезнь. В диагностике встречаются варианты с неопределенным клиническим значением: ДНК отличается от обычной, но из-за того, что болезнь редкая, данных слишком мало, чтобы уверенно назвать замену опасной. И здесь помогает моделирование. Оно не заменяет клиническую диагностику и лабораторные эксперименты, тем не менее расчеты могут стать дополнительным аргументом при интерпретации редких генетических вариантов в случаях, когда экспериментальных данных недостаточно.
Ранее Наука Mail рассказывала о том, что биохимики проследили за метаморфозами белка в кислой среде.
