Болезнь Паркинсона лишает человека способности двигаться из-за гибели нервных клеток. По данным Всемирной организации здравоохранения, за последние 25 лет распространенность заболевания в мире удвоилась. В России с диагнозом живут больше 200 тыс. человек. Эффективного лечения, способного остановить болезнь, до сих пор не существует.
Ученые Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова и Московского физико-технического института нашли способ если не остановить, то значительно замедлить этот процесс. Они создали молекулу, которая запускает в клетках естественный механизм аутофагии — «внутриклеточной уборки», удаления токсичного мусора, убивающего нейроны. Клетка с его помощью избавляется от поврежденных компонентов: дефектных митохондрий и токсичных белков. Нарушение «клеточной уборки» — одна из главных причин развития болезни Паркинсона.
За основу ученые взяли синтетическое соединение серратин (AN2) — аналог природного вещества уролитина А, которое содержится в гранатах и клубнике. На его базе исследователи синтезировали библиотеку из 27 новых молекул. Лидером стала молекула ОРА471. В ходе экспериментов на клеточных линиях нейробластомы человека она показала значительно более высокую активность по запуску аутофагии и митофагии по сравнению с исходным серратином, а также более низкую токсичность.
Исследователи выяснили, что ОРА471 воздействует на митохондрии — энергетические станции клетки, мягко разобщая процессы окисления и выработки энергии. Это запускает сигнальный путь AMPK/ULK1 — один из главных регуляторов аутофагии.
Безопасность нового соединения подтвердили тесты на трех биологических моделях: нематодах C. elegans, эмбрионах рыбок данио-рерио и мышах. Максимально переносимая доза для мышей составила 300 мг/кг веса. Это позволяет отнести ОРА471 к классу умеренно опасных веществ и подтверждает его перспективность для дальнейших исследований.
Главный эксперимент поставили на рыбках данио-рерио. Им ввели нейротоксин МФТП — это вещество вызывает у животных симптомы, похожие на паркинсонизм: рыбы начинают хуже плавать, теряют координацию движений.
Нам удалось показать, что новое соединение ОРА471 не только малотоксично, но и эффективно восстанавливает двигательную функцию в модели болезни Паркинсона на нематодах. Черви, получавшие токсин, двигались значительно медленнее и хуже контролировали движения. Однако при добавлении ОРА471 их моторные показатели — пройденная дистанция и скорость — возвращались к значениям здоровой контрольной группы. Это говорит о большом потенциале молекулы для дальнейшей разработки терапии нейродегенеративных заболеваний
По мнению ученых, найденный механизм и безопасность соединения делают ОРА471 перспективным не только для терапии болезни Паркинсона, но и для борьбы с возрастными нарушениями, например, с саркопенией (возрастной потерей мышечной массы), при которой клетки накапливают поврежденные митохондрии.
Ранее Наука Mail писала о том, что российские ученые работают над созданием биомедицинского клеточного продукта для преодоления саркопении.
