Колоректальный рак остается одним из самых распространенных онкологических заболеваний в мире. Уже больше 15 лет ученые пытались понять, каким образом токсин бактерии Bacteroides fragilis разрушает защитный барьер кишечника и способствует развитию опухолей. Теперь исследователи из Медицинского центра Джонса Хопкинса нашли ответ на этот вопрос.
B. fragilis встречается примерно у 20% здоровых людей. Большинство ее штаммов безопасны, однако некоторые выделяют токсин BFT, который вызывает хроническое воспаление кишечника и увеличивает риск развития колоректального рака. Ранее было известно, что BFT разрушает белок E-кадгерин, отвечающий за прочность клеточного барьера кишечника. Однако оставалось загадкой, как именно токсин добирается до своей цели.
Ответ удалось получить благодаря полногеномному скринингу с использованием технологии CRISPR. Исследователи поочередно отключали тысячи генов в клетках кишечника и обнаружили, что без белка клаудина-4 токсин полностью теряет способность прикрепляться к клеткам. По словам руководителя исследования Синтии Сирс, именно поиск этого рецептора многие годы оставался одной из главных нерешенных задач.
После открытия рецептора ученые решили проверить, можно ли использовать его как средство защиты. Исследователи создали растворимую копию клаудина-4. Она действует как приманка: токсин связывается не с клетками кишечника, а с искусственным белком. Эксперименты на мышах показали, что такая стратегия эффективно предотвращает повреждение слизистой оболочки толстой кишки.
Авторы считают, что в будущем вместо белка могут быть разработаны лекарственные препараты или небольшие молекулы с аналогичным механизмом действия, которые будут блокировать токсин еще до начала воспаления. Работа не только объяснила фундаментальный механизм развития заболевания, но и открыла новое направление профилактики колоректального рака.
Исследователи также впервые получили прямые доказательства того, что токсин BFT образует прочный комплекс с клаудином-4. Для подтверждения этого использовались современные методы структурной биологии.
При этом одна задача пока остается нерешенной. Исследователям еще предстоит получить детальную трехмерную структуру комплекса токсина и рецептора. Даже современные системы моделирования на основе искусственного интеллекта, включая AlphaFold, пока не смогли полностью воспроизвести это взаимодействие. Если дальнейшие исследования подтвердят эффективность предложенного подхода у людей, новая стратегия сможет стать основой препаратов, предотвращающих хроническое воспаление кишечника и снижающих риск развития колоректального рака.
Ранее Наука Mail рассказывала о факторе, который ускоряет развитие рака крови.