Меланома считается одной из наиболее опасных злокачественных опухолей кожи. Если заболевание удается обнаружить на ранней стадии, вероятность успешного лечения остается высокой. Однако при поздней диагностике пациентам чаще всего назначают иммунотерапию, которая активирует собственную иммунную систему организма. Несмотря на значительный прогресс этого направления, часть опухолей постепенно становится устойчивой к такому лечению и перестает на него отвечать.
Одной из причин этой устойчивости является способность опухоли менять окружающую ее иммунную среду. По мере роста меланома формирует собственное микроокружение, которое помогает ей избегать иммунного надзора. Особую роль в этом процессе играют макрофаги — клетки иммунной системы, которые в норме уничтожают патогены и поврежденные клетки организма.
Со временем опухоль способна фактически «переманить» часть макрофагов на свою сторону. Вместо борьбы с заболеванием они начинают поддерживать рост новообразования, способствуют формированию благоприятного микроокружения и помогают опухоли скрываться от иммунной системы. Именно поэтому исследователи все чаще рассматривают возможность не уничтожать такие клетки, а вернуть им первоначальную защитную функцию. В новой работе ученые сосредоточились именно на этой задаче.
Известно, что существует два основных функциональных состояния макрофагов. Макрофаги типа М1 активно участвуют в воспалительной реакции и помогают уничтожать опухолевые клетки, тогда как М2-макрофаги отвечают за восстановление тканей и поддержание их нормального состояния. Именно второй тип клеток опухоль чаще всего использует в своих интересах.
Исследователи предположили, что эти клетки можно снова перевести в противоопухолевое состояние. Для этого они использовали комбинацию двух молекулярных сигналов. Первый — интерферон-γ, давно известный как один из ключевых регуляторов иммунного ответа. Второй — синтетические фрагменты бактериальной ДНК (CpG-ДНК), которые имитируют бактериальную инфекцию и заставляют иммунную систему активироваться.
Эксперименты показали, что совместное применение этих веществ действует значительно эффективнее, чем использование каждого из них по отдельности. После обработки макрофагов в клетках запускались выраженные провоспалительные генетические программы, характерные для активного противоопухолевого ответа.
Особенно важным оказалось то, что эффект сохранялся длительное время. Анализ активности генов с помощью метода CAGE показал: комбинация интерферона-γ и синтетических фрагментов ДНК запускает уникальную программу регуляции генов, благодаря которой макрофаги сохраняют противоопухолевую активность как минимум десять дней после стимуляции. Иными словами, клетки иммунной системы переходили в режим активного распознавания и уничтожения опухоли.
Следующим этапом исследования стала проверка метода на модели агрессивной меланомы у мышей. Комбинированная терапия значительно усилила собственный иммунный ответ животных. Рост опухоли замедлился примерно в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой, а средняя продолжительность жизни увеличилась с 20 до 40 дней. Дополнительный анализ тканей показал, что после лечения в опухоль значительно активнее проникали иммунные клетки, непосредственно участвующие в уничтожении злокачественных тканей.
Не менее важным оказался и профиль безопасности новой терапии. Несмотря на выраженную активацию иммунной системы, серьезных побочных эффектов исследователи не обнаружили. Изменения ограничивались небольшим повышением уровня печеночных ферментов и локальными очагами некроза, не оказывая существенного влияния на общее состояние животных.
Мы показали, что сочетание интерферона-γ и синтетических фрагментов ДНК способно надолго переключать макрофаги в противоопухолевое состояние. Такие клетки активнее поглощали клетки меланомы, а у мышей терапия замедляла рост опухоли и увеличивала продолжительность жизни. В перспективе этот подход может помочь использовать собственные иммунные клетки организма для борьбы с опухолями, которые плохо отвечают на существующую иммунотерапию.
По его словам, важную роль в работе сыграл метод анализа активности генов CAGE, позволяющий подробно изучать процессы перепрограммирования клеток. Именно он помог увидеть глубокие изменения в регуляции генов, которые сопровождают переход макрофагов в активное противоопухолевое состояние.
Авторы отмечают, что полученные результаты пока относятся к доклиническим исследованиям на животных. Тем не менее сама стратегия перепрограммирования макрофагов открывает перспективное направление для разработки новых методов лечения опухолей, устойчивых к современной иммунотерапии, когда собственную иммунную систему пациента можно вновь заставить работать против рака, а не в его пользу. Результаты исследования опубликованы в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications.
Ранее мы рассказывали о главных новостях биологии и медицины прошедшей недели.