Белок CMG2 — важный игрок в организме человека. Он помогает поддерживать внеклеточный матрикс (сеть молекул, которая поддерживает ткани) и участвует в передаче сигналов между клетками. Но у этого белка есть и темная сторона: именно через него токсин сибирской язвы проникает в клетки. Кроме того, мутации в гене CMG2 вызывают редкое наследственное заболевание — гиалиновый фиброматоз, при котором соединительная ткань разрастается, вызывая болезненные и опасные для жизни осложнения.
До сих пор было неясно, как клетка управляет судьбой CMG2 — где он собирается, как попадает на поверхность и как взаимодействует с внешней средой. Группа исследователей из Швейцарской высшей технической школа Лозанны (EPFL) под руководством профессора Жизу ван дер Гот и доктора Лоранс Абрами нашла ответ.
Ученые проследили путь CMG2 от момента его синтеза внутри клетки до появления на клеточной мембране. Они использовали генетические методы, биохимические эксперименты, микроскопию высокого разрешения и модели на мышах и рыбках данио. Ключевым оказался процесс, называемый S-ацилированием — обратимое присоединение и отщепление жирных кислот к белку.
Сразу после синтеза CMG2 два фермента присоединяют к нему жирные кислоты. Эта «жировая метка» стабилизирует белок, помогая ему правильно свернуться в трехмерную структуру, и защищает его от разрушения клеточной системой контроля качества. Затем третий фермент добавляет еще одну жирную кислоту, которая помогает CMG2 покинуть аппарат Гольджи («логистический центром» клетки) и добраться до клеточной мембраны.
Но когда CMG2 достигает поверхности клетки и связывается с коллагеном VI или токсином сибирской язвы, в игру вступает другой фермент — APT2. Он отщепляет жирные кислоты. Без них белок меняет состояние: он отсоединяется от внутреннего каркаса клетки и переключается в режим, поддерживающий передачу сигналов и эндоцитоз — процесс, с помощью которого клетка забирает вещества извне (включая токсин).
Исследователи пошли дальше и заблокировали фермент APT2. Эффект оказался впечатляющим. Во-первых, CMG2 оставался «защищенным» во время сборки, и его количество в клетках и тканях мышей увеличилось. Во-вторых, без APT2 токсин сибирской язвы не мог эффективно проникать в клетки. В культуре клеток активность токсина резко упала. А у рыбок данио, которых подвергали воздействию летального токсина, ингибирование APT2 значительно уменьшило характерные сосудистые повреждения.
Эти данные открывают сразу два терапевтических пути. С одной стороны, контроль активности APT2 может помочь повысить уровень CMG2 у пациентов с гиалиновым фиброматозом, компенсируя генетический дефект. С другой — блокировка APT2 может защитить от сибирской язвы, не давая токсину проникнуть в клетки. Авторы также предполагают, что подобные «жировые переключатели» могут регулировать множество других мембранных белков, вовлеченных в развитие заболеваний.
Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Communications.
Ранее Наука Mail рассказывала о новом методе спасения безнадежно больных пациентов с сибирской язвой.