Несмотря на существенный рост показателей выживаемости при детской лейкемии, формы заболевания с перестройками гена KMT2A по-прежнему остаются в числе наиболее трудноизлечимых. Особенно тревожной выглядит ситуация с рецидивами: прогноз для таких пациентов зачастую неблагоприятен, а существующие терапевтические подходы не позволяют напрямую воздействовать на мутантные белки, запускающие патологический процесс.
В поисках альтернативных уязвимостей специалисты из Детской исследовательской больницы Святого Иуды и их коллеги сосредоточились на механизмах поддержания активности онкогена FLT3 — ключевого драйвера лейкемии с перестройками KMT2A.
В ходе работы ученые выявили критическую роль РНК-связывающего белка MBNL1: оказалось, что лейкемические клетки с перестройкой KMT2A напрямую зависят от него для сохранения экспрессии FLT3. Эксперименты показали, что удаление MBNL1 существенно тормозит рост именно этих раковых клеток, тогда как на другие типы опухолей такое вмешательство практически не влияет — это указывает на избирательность его действия.
Мы увидели, что MBNL1 перехватывает существующий процесс в лейкозных клетках с перестройкой гена KMT2A, чтобы поддерживать активность FLT3. Он берет уже открытую дверь и действует как стопор, не давая ей закрыться
Этот образ точно отражает обнаруженный механизм: ранее считалось, что MBNL1 взаимодействует только с РНК, но теперь выяснилось, что он способен связываться и с ДНК — причем исключительно с ее одноцепочечным участком, который временно обнажается при активации гена. Мутантные белки KMT2A помогают раскрыть этот участок, а MBNL1 фиксирует его в открытом состоянии, тем самым поддерживая постоянную экспрессию FLT3.
Открытие не только раскрывает ранее неизвестный путь поддержания жизнеспособности раковых клеток, но и указывает на перспективные направления для разработки лекарств. Поскольку зависимость от MBNL1 характерна именно для лейкемии с транслокацией KMT2A, воздействие на этот белок может эффективно подавлять болезнь, минимально затрагивая здоровые ткани. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances и дают надежду на появление более прицельных и щадящих методов терапии для детей с этой агрессивной формой лейкемии.
Ранее Наука Mail рассказывала, что вечные химикаты повышают риск детской лейкемии.