Синдром Жубер — редкое заболевание: встречается примерно у 1 из 100 000 новорожденных. Его причина — сбой в работе особых ресничек, которые есть в большинстве клеток тела. Болезнь могут вызывать мутации более чем в 40 генах, чаще всего — в гене CEP290. Синдром назвали в честь педиатра Мари Жубер: она первой описала детей с такими проблемами, как слабость мышц, задержка развития, трудности с обучением, проблемы со зрением, почками и печенью.
Клинические проявления различных форм синдрома Жубер достаточно типичны и при этом схожи между собой. Даже главный признак, «симптом молярного зуба», из-за изменений структуры мозжечка, которые видны на МРТ головного мозга, у пациентов может выглядеть совершенно по-разному. Кроме того, предсказать тяжесть клинической картины невозможно, только глядя на генетический вариант. И наоборот, оценивая клинические проявления, нельзя сказать, какой конкретно генетический вариант привел к ним.
Семья с тремя детьми обратилась за генетической консультацией: у 11‑летнего мальчика и 5‑летней сестры — сильная задержка развития, проблемы со зрением и нарушения в работе мозга. Раньше мальчику поставили предварительный диагноз «детский церебральный паралич», а полногеномное исследование не показало причину болезни.
Врачи заново осмотрели детей и заподозрили синдром Жубер. При повторном анализе генетических данных у брата и сестры нашли ранее неизвестный вариант в участке гена CEP290 — в так называемом интроне (это часть гена, которая не формирует белок). Раньше думали, что такие участки не вызывают болезней, но теперь известно, что это не всегда так.
Ученые провели эксперименты и выяснили: из‑за этой генетической особенности нарушается работа гена CEP290, а он важен для формирования особых клеточных структур — первичных ресничек.
Исследование, о котором порталу Наука Mail рассказала пресс-служба Минобрнауки РФ, проводилось в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний». Результаты опубликованы в журнале «Human Genetics».
Этот случай в очередной раз ярко демонстрирует, насколько важно врачам описывать полную картину клинических проявлений пациента и предоставлять диагностическую гипотезу перед направлением на генетическое исследование. От этого зависит, какие генетические варианты вынесет в заключение лаборатория. Также важно пересматривать данные полногеномных и полноэкзомных исследований — это помогает в ряде случаев выявить причину заболевания, которую ранее могли упустить. Интронные варианты в генах, ассоциированных с синдромом Жубер, встречаются довольно часто, об этом необходимо помнить при поиске причины заболевания. Для семьи порой крайне важно установить точный молекулярный диагноз, поскольку это дает возможность планировать здоровую беременность с помощью ЭКО с преимплантационной диагностикой. Именно так поступила эта семья, в скором времени они станут родителями еще одного здорового ребенка.
Валерия Ковальская, научный сотрудник Центра коллективного пользования «Геном» Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова рассказала Наука Mail о нюансах исследования.
— Как часто сегодня причина наследственного заболевания уже фактически находится в полученных геномных данных, но остается незамеченной из-за ограничений интерпретации?
— Во многом это зависит от того, о каком заболевании речь. Для некоторых наследственных патологий выявляемость на сегодняшний день может достигать 95−99%. Например, мы знаем, что причина муковисцидоза кроется всегда в патогенных изменениях гена CFTR, нужно только их найти; а для спинальной мышечной атрофии мы даже можем назвать конкретную частую мутацию — это делеция 7 экзона гена SMN1, которая встречается у 95% больных. Другое дело, что порой очень сложно определить, действительно ли симптомы пациента — это проявления какого-то наследственного заболевания. Например, в случае эпилепсии описано более 1000 генов, которые могут быть ответственны за возникновение приступов у человека, но при этом мы также помним и о других причинах этого заболевания: травмы, инфекции, опухолевые образования. Также не стоит забывать, что связь очень многих генов и вариантов с заболеваниями только предстоит установить, и даже если изменение в гене мы можем найти уже сейчас, доказать его патогенность в конкретный момент не всегда возможно.
— Может ли значительная часть пока нерасшифрованных генетических заболеваний скрываться в интронах и других участках генома, которые раньше считались второстепенными?
— Определенно какая-то часть всех патогенных генетических вариантов располагается не в белок-кодирующих участках, а в так называемых некодирующих областях генома, но поскольку доказать их патогенность порой довольно сложно, многие из них так и остаются в статусе гипотетической причины. К счастью, сейчас всё больше исследовательских групп по всему миру занимаются этой проблематикой. Знания накапливаются с каждым годом, и расширяется понимание, какую долю всех патогенных изменений несут эти скрытые геномные варианты.
— Через сколько лет имеет смысл заново пересматривать отрицательный результат генетического исследования пациента, учитывая скорость развития геномики?
— Опять-таки зависит от конкретного заболевания. Но рекомендуемая отсечка — год-полтора. Считается, что за это время базы данных и литературные источники пополняются достаточным объемом новой информации, чтобы быть полезными с диагностической точки зрения.
— Есть ли вероятность, что после публикации этого варианта диагноз удастся поставить другим семьям в России и за рубежом?
— Безусловно, такая вероятность есть. Не только потому, что этот вариант в гене CEP290 впервые описан как патогенный, но и потому, что такого рода исследования подчеркивают необходимость искать глубже: в интронных, межгенных, регуляторных областях, если при первом просмотре генома причинного варианта не найдено.
— Может ли точное понимание того, как конкретная мутация CEP290 нарушает работу клетки, в будущем привести не только к диагностике, но и к таргетному лечению синдрома Жубер?
— Сейчас разрабатывается все больше подходов к таргетной терапии наследственных заболеваний. Основой таких разработок всегда служит точное понимание молекулярного механизма, а потому без выявления каузативного генетического изменения не обойтись, и синдром Жубер не исключение. Лишь понимание, что именно происходит в клетках под влиянием конкретной мутации может помочь исправить нарушенную функцию.
Ранее Наука Mail рассказывала о том, что новый метод анализа отличит здоровые иммунные клетки в крови от пораженных.