Ученые из Национальной лаборатории Лоуренса (США) нашли новую причину развития болезни Хантингтона. Исследователи обнаружили повреждения ДНК в клетках мозга до появления симптомов. Открытие поможет создать эффективные лекарства. Статья опубликована в журнале Nature Communications.
Болезнь Хантингтона представляет собой наследственное нейродегенеративное заболевание, приводящее к летальному исходу. У пациентов присутствует мутированная копия гена, кодирующего белок хантингтин. Из-за этой мутации нейроны в определенных областях мозга начинают отмирать в зрелом возрасте, это приводит к постепенному снижению когнитивных и физических функций.
Предыдущие исследования показывали, что в течение жизни пациента мутировавший ген накапливает дополнительные повторы нуклеотидов. Ошибки возникают в процессе деления клеток и усугубляют тяжесть симптомов. Однако точный механизм связи мутации с разрушением нейронов оставался неясным. Разрабатываемые ранее методы лечения фокусировались на попытках редактирования гена или блокировки его экспрессии.
Специалисты сфокусировались на изучении энергетического обмена в нейронах. Наблюдения за животными моделями показали, что вспомогательные клетки полосатого тела мозга снижают потребление глюкозы. Вместо стандартного топлива они переходят на использование жирных кислот для выработки энергии. Этот процесс запускает цепочку реакций, критически влияющих на структуру ДНК.
Накопление генетических ошибок
При расщеплении жирных молекул в митохондриях образуются активные формы кислорода. Эти побочные продукты обладают высокой реакционной способностью и повреждают биомолекулы. Окисление нарушает работу генов и приводит к появлению двухцепочечных разрывов ДНК. Именно накопление таких повреждений в нейронах вызывает дисфункцию и гибель клеток.
В обычных условиях организмы используют клеточные процессы для устранения повреждений ДНК. Оказалось, что нормальный белок хантингтин связывается с ферментами, восстанавливающими такие разрывы. При заболевании мутантная версия белка подавляет активность этих ферментов. Подобное параллельное развитие патологии ранее ускользало от внимания специалистов при создании лекарств.
Для проверки гипотезы исследователи применили синтетическое соединение XJB-5-131, способное проникать в мозг. Ежедневное введение препарата животным привело к сокращению числа разрывов ДНК и уменьшению воспаления. У подопытных также исчезли дефициты двигательных функций. Следующим этапом станет проверка эффективности антиоксидантного подхода на человеческих клетках.
Ранее исследователи раскрыли причину разной уязвимости участков мозга к болезням.