Белок PRMT7 действует как своеобразный «тормоз» для CD8+ Т-клеток — иммунных клеток, способных распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Подавление этого белка активирует сигнальный путь NF-κB, усиливает размножение Т-клеток и повышает их противоопухолевую активность, обнаружила международная команда ученых. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.
Специалисты изучили, как PRMT7 влияет на цитотоксические Т-лимфоциты — клетки, которые играют важную роль в противоопухолевом иммунитете и используются в некоторых подходах клеточной иммунотерапии. В экспериментах на мышах исследователи отключили ген Prmt7 в Т-клетках. В результате CD8+ клетки стали активнее дифференцироваться в эффекторные клетки, быстрее размножаться и выделять больше сигнальных и цитотоксических молекул. Среди них были CD25, CD69 и интерферон-γ (IFNγ), участвующие в активации иммунного ответа и уничтожении клеток-мишеней.
Одним из ключевых механизмов оказался сигнальный путь NF-κB. В норме PRMT7 связывается с белком RelA и ограничивает его перемещение в ядро клетки. Когда PRMT7 отсутствует, RelA активнее перемещается в ядро и запускает программу генов, связанную с активацией и размножением Т-лимфоцитов. Затем исследователи проверили, можно ли получить аналогичный эффект с помощью препарата. Для этого они использовали разработанный ими молекулярный деградер MS54 — соединение, которое направленно разрушает PRMT7. В лабораторных экспериментах MS54 активировал NF-κB в CD8+ Т-клетках примерно так же, как генетическое удаление Prmt7.
Следующий этап экспериментов провели на мышах с меланомой. Т-клетки предварительно обработали MS54, а затем перенесли животным с опухолью. Такая клеточная терапия позволила лучше контролировать рост опухоли по сравнению с необработанными клетками. Исследователи также проверили действие MS54 на человеческих CD8+ Т-клетках. В лабораторных условиях препарат усиливал их размножение, повышал уровень маркеров активации CD69 и CD137, увеличивал выработку IFNγ и улучшал способность клеток уничтожать клетки меланомы.
Результаты работы позволяют рассматривать PRMT7 как потенциальную мишень для совершенствования адаптивной Т-клеточной терапии рака. Идея заключается в том, чтобы перед введением пациенту сделать собственные иммунные клетки более активными и способными эффективнее атаковать опухоль. При этом пока речь идет о доклиническом исследовании. Эффект MS54 был показан в экспериментах на клетках и в мышиной модели меланомы, а результаты с человеческими Т-клетками получены in vitro. Эффективность и безопасность такого подхода для лечения людей еще предстоит проверить в клинических исследованиях.
Ранее мы рассказывали, что семейная история онкологии влияет на риск рака при воспалениях кишечника.