Ученые Института биофизики будущего Московского физико-технического института (МФТИ) разработали компьютерный инструмент для оценки избирательности противоопухолевых препаратов.
Многие ингибиторы воздействуют не только на раковые, но и на здоровые клетки — белки циклин-зависимые киназы (CDK) почти идентичны на 90%, и молекулы лекарств часто связываются с обоими сразу, вызывая тяжелые побочные эффекты.
Исследователи построили модели молекулярной динамики и проследили взаимодействие четырех селективных ингибиторов с белками CDK2 и CDK1 на протяжении 50 наносекунд. Они проанализировали тысячи белково-лигандных контактов и обнаружили, что ключевую роль играют два аминокислотных остатка — аланин-31 и лизин-33. С белком раковых клеток CDK2 молекула ингибитора образует прочную связь через лизин-33. С белком здоровых клеток CDK1 такой связи нет — аланин-31 притягивает ингибитор к себе и не дает закрепиться.
Эти закономерности позволили нам сформулировать рекомендации, которые могут помочь при проектировании новых селективных ингибиторов
Найденные особенности стали готовой инструкцией для создания безопасных ингибиторов. Расчеты показали, как повысить избирательность: например, объемная гидрофобная группа укрепляет контакт с изолейцином-10, а полярный атом, направленный на аланин-31, ослабляет нежелательную связь.
Новый подход позволяет оценивать перспективность структуры еще до синтеза, что ускорит разработку препаратов и снизит затраты. Следующий этап — экспериментальная проверка рекомендаций и создание новых соединений. Исследование поддержано Минобрнауки РФ и опубликовано в Journal of Molecular Graphics and Modelling.
Ранее Наука Mail писала о том, что в РФ создали новые наносистемы доставки онкопрепаратов.