Болезнь Паркинсона — второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. Оно возникает из-за массовой гибели дофаминовых нейронов в черной субстанции мозга. Без дофамина нарушается контроль движений: появляются тремор, скованность и замедленность. Со временем присоединяются депрессия, когнитивные нарушения и даже деменция.
Сейчас основное лечение — леводопа — лишь временно восполняет дофамин. Препарат не останавливает прогрессирование болезни, со временем теряет эффективность и вызывает тяжелые побочные эффекты, например, дискинезии — непроизвольные движения. Ученые ищут лекарства, способные замедлить саму дегенерацию. И одним из перспективных кандидатов может оказаться вещество из винограда.
Ученые изучили вещество транс-витизин B (tVB) — сложную молекулу из четырех соединенных молекул ресвератрола. В отличие от ресвератрола, его тетрамерная форма оказалась гораздо эффективнее: в экспериментах tVB подавлял активность микроглии — иммунных клеток мозга, которые при болезни Паркинсона вызывают воспаление и гибель нейронов. Даже в малых дозах (0,1−10 мкМ) вещество снижало выработку провоспалительных цитокинов: IL-1β — на 77%, TNF-α — на 11%. Также уменьшался уровень оксида азота и активных форм кислорода, разрушающих клетки.
Наиболее впечатляющие результаты появились в опытах на мышах с моделью болезни Паркинсона, вызванной ротеноном.
Мышей разделили на четыре группы: контрольная, получавшая только ротенон, получавшая ротенон и tVB, и получавшая ротенон и леводопу для сравнения. Животным вводили ротенон подкожно в течение 14 дней, а затем еще 14 дней давали либо tVB (1 мг/кг), либо леводопу (10 мг/кг).
Мыши, отравленные ротеноном, становились вялыми, теряли ориентацию и почти не двигались, но при приеме транс-витизина B (tVB) их состояние резко улучшалось: они активизировались, восстанавливали память и вставали на задние лапы в 3 раза чаще. Важно, что tVB не снижал мышечную силу, в отличие от леводопы, которая вызывала слабость хвата — вероятно, из-за дискинезий.
В мозге мышей, получавших ротенон, погибло на 36,5% дофаминовых нейронов, но после курса tVB этот показатель восстановился на 22% — нейроны сохранились. Леводопа не влияла на выживаемость нейронов, но стимулировала оставшиеся нейроны работать активнее. Кроме того, tVB подавлял воспаление, снижая активацию микроглии на 30%, и уменьшал уровень оксида азота, вредящего клеткам. Неожиданно обнаружилось, что при болезни Паркинсона накапливается патологический тау-белок, как при Альцгеймере, — tVB снизил его агрегацию на 24%.
Ученые выяснили: tVB повышает уровень HSP70 — шаперонного белка, отвечающего за правильное сворачивание других белков. Это помогает поддерживать протеостаз — «белковый порядок», нарушение которого ведет к дегенерации.
Таким образом, tVB действует сразу по пяти направлениям: снижает воспаление, окислительный стресс, защищает дофаминовые нейроны, предотвращает агрегацию тау и восстанавливает работу шаперонов, и при этом не вызывает побочных эффектов, свойственных леводопе.
Конечно, до клинического применения еще далеко. Исследователи сами признают ограничения своей работы: вещество тестировали только в одной дозировке, на одной линии мышей, а его способность проникать через гематоэнцефалический барьер остается под вопросом — молекулярная масса tVB довольно велика (около 907 г/моль). Однако тот факт, что введение tVB приводило к изменениям в мозге, говорит о том, что какая-то часть вещества все же достигает цели. Возможно, хроническое воспаление при болезни Паркинсона делает барьер более проницаемым, или же действуют какие-то иные механизмы доставки.
Тем не менее, полученные результаты открывают новое направление в поиске терапии болезни Паркинсона. Вместо того чтобы бороться с симптомами, возможно, стоит воздействовать на фундаментальные механизмы клеточной защиты, используя природные соединения. Виноградный транс-витизин B — один из таких кандидатов.
Ранее Наука Mail рассказывала о том, что