ДНК внутри клетки — не прямая нить, а сложная трехмерная структура, от которой зависит, какие гены работают. Исследование, опубликованное в Science, показало, что при болезни Альцгеймера эта пространственная организация генома в клетках мозга меняется, и эти сдвиги связаны с изменениями в активности генов и строении мозговой ткани.
Команда из нескольких университетов США объединила анализ отдельных клеток, картирование ткани и модель глубокого обучения. Исследователи изучали посмертные образцы префронтальной коры от людей с болезнью Альцгеймера и без нее.
Метод GAGE-seq позволил измерить одновременно экспрессию генов и трехмерные контакты генома в одной клетке. Данные объединили с пространственными транскриптомными картами, показывающими, где в ткани активны гены.
Болезнь Альцгеймера нельзя понять, рассматривая ее послойно. Трехмерная структура генома — это фундаментальный регуляторный слой, который помогает связать последовательность ДНК с активностью генов. Интегрируя сворачивание генома, состояние клеток и тканевой контекст, мы можем перейти к пониманию того, как они сочетаются друг с другом и какие механизмы тестировать дальше
Команда создала модель искусственного интеллекта Hicformer, прогнозирующую активность генов на основе последовательности ДНК и паттернов ее сворачивания. Анализ выявил устойчивые признаки реорганизации генома и определил приоритетные регуляторные области для будущих исследований.
В норме участки генома разделены на обособленные активные и неактивные области — компартменты. При болезни Альцгеймера их границы размываются — явление, названное «усиленным смешением компартментов». Клетки с выраженным смешением показывали более низкую активность генов. Сдвиги вели к угнетению нейронных и синаптических программ, изменению метаболизма и реакций на стресс. В микроглии — иммунных клетках мозга — нашли связь с программами старения.
Авторы исследования подчеркивают, что наряду с бета-амилоидными бляшками и тау-клубками изменения хроматина также следует считать частью патологии болезни. Результаты открывают путь к новым мишеням для терапии.
Ранее Наука Mail рассказывала, что бег восстановил память у мышей с болезнью Альцгеймера.